轉移性去勢抵抗性前列腺癌一線治療中，利普卓和阿比特龍聯(lián)合療法比標準療法降低疾病進展風險達34%

• 與單用阿比特龍治療的患者相比，聯(lián)合療法耐受性良好，患者能夠保持生活質量。
• PROpel III 期試驗結果顯示，無論同源重組修復基因突變，患者均可從聯(lián)合療法中獲益。

上海2022年2月17日 /美通社/ -- PROpel III 期臨床試驗的陽性結果表明，阿斯利康（AstraZeneca）和默沙東（MSD）合作開發(fā)的奧拉帕利（商品名利普卓）與阿比特龍聯(lián)合用藥，一線治療轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者，與目前的標準治療阿比特龍相比，無論同源重組修復（HRR）基因突變狀態(tài)，影像學無進展生存期（rPFS）達到統(tǒng)計學意義和臨床意義的改善。  

試驗結果將于2月17日在2022年美國臨床腫瘤學會（ASCO）泌尿生殖系統(tǒng)癌癥研討會上公布。

前列腺癌是男性第二大常見癌癥，在2020年導致約375,000人死亡^[1]。晚期前列腺癌患者預后很差，五年生存率一直較低^[1],[2],[3]。大約一半的mCRPC患者只接受過一線有效治療，后續(xù)治療的獲益有限^{[4],[5],[6],[7]}。大約20-30%的mCRPC患者攜帶HRR基因突變^[8]。

PROpel試驗的首席研究員，蒙特利爾大學醫(yī)療中心泌尿外科主任，泌尿生殖腫瘤科主管Fred Saad教授說：“我很清楚，mCRPC患者的預后極差，而許多患者只接受一種有效治療。PROpel試驗結果表明，與阿比特龍相比，奧拉帕利聯(lián)合阿比特龍顯著延遲疾病進展超過8個月，這表明如果獲得批準，該聯(lián)合療法有可能成為一種新的mCRPC標準療法?！?

阿斯利康腫瘤研發(fā)執(zhí)行副總裁Susan Galbraith說：“這種奧拉帕利聯(lián)合療法有可能讓一線患者更長時間處于疾病不發(fā)生進展的狀態(tài)，同時還保持生活質量。由于試驗設定了標準治療作為對照這樣一個高標準，因此PROpel試驗結果令人印象深刻：與有效的標準治療相比，無論mCRPC患者是否攜帶HRR基因突變，奧拉帕利和阿比特龍聯(lián)合療法都顯示出顯著的臨床改善?！?/p>

默沙東實驗室全球臨床研究高級副總裁、首席醫(yī)學官貝羅毅博士（Roy Baynes）表示：“PROpel試驗結果表明，對于轉移性去勢抵抗性前列腺癌患者，無論其生物標志物狀態(tài)如何，與阿比特龍加潑尼松相比，奧拉帕利聯(lián)合阿比特龍加潑尼松可將疾病進展或死亡風險降低1/3。我們期待盡快與全球醫(yī)藥監(jiān)管部門討論這些重要結果，衷心感謝參與這項研究的患者、家屬和醫(yī)護人員們。”

在一項預先設定的中期分析中，與單獨使用阿比特龍相比，奧拉帕利聯(lián)合阿比特龍將疾病進展或死亡風險降低了34%（風險比 [HR] 0.66；95% 置信區(qū)間 [CI] 0.54-0.81；p< 0.0001）。奧拉帕利聯(lián)合阿比特龍組的中位rPFS為24.8個月，而阿比特龍單藥組rPFS為16.6個月。

結果還顯示，與單獨使用阿比特龍相比，奧拉帕利聯(lián)合阿比特龍有改善總生存（OS）的有利趨勢，但在數(shù)據(jù)截止時該趨勢未達到統(tǒng)計學意義上的差異（數(shù)據(jù)成熟度為29%）。該試驗將把OS作為關鍵的次要終點繼續(xù)進行評估。

來自其他臨床有效性終點的數(shù)據(jù)，如至首次后續(xù)治療時間（TFST）、至二次進展時間（PFS2）、客觀緩解率（ORR），以及前列腺特異性抗原水平和循環(huán)系統(tǒng)腫瘤細胞計數(shù)，都進一步支持在整個試驗人群中，與單獨使用阿比特龍相比，奧拉帕利和阿比特龍聯(lián)合療法的治療獲益。

奧拉帕利和阿比特龍聯(lián)合療法的安全性和耐受性與先前臨床試驗中觀察到的結果，以及單藥治療的已知特征一致。與單獨接受阿比特龍治療的患者相比，奧拉帕利聯(lián)合阿比特龍治療的患者阿比特龍的停藥率沒有增加，并且對健康相關的生活質量沒有不利影響（FACT-P：前列腺癌治療功能評估問卷）。

PROpel試驗結果概要

最常見的不良事件（AE）（大于或等于 20% 的患者）是貧血（45%）、惡心（28%）和疲勞（28%）。3級或以上的AE為貧血（15%）、高血壓（4%）、尿路感染（2%）、疲勞（1%）、食欲下降（1%）、嘔吐（1%）、虛弱（1%）、背痛（1%），和腹瀉（1%）。在數(shù)據(jù)截止時，約86%接受奧拉帕利聯(lián)合阿比特龍治療且出現(xiàn)AE的患者仍在接受治療。

2021年9月，在預設中期分析中，獨立數(shù)據(jù)監(jiān)測委員會得出結論：PROpel試驗達到了rPFS的主要終點。

奧拉帕利在美國被批準用于攜帶HRR基因突變的mCRPC（BRCA突變和其他HRR基因突變）患者；在歐盟、日本和中國獲準用于攜帶BRCA突變的mCRPC患者。

關于轉移性去勢抵抗性前列腺癌

轉移性前列腺癌與高死亡率相關^[3]。前列腺癌進展通常由包括睪酮在內(nèi)的雄性激素驅動^[9]。

在mCRPC患者中，盡管使用雄激素剝奪療法來阻斷雄性激素的作用，但前列腺癌仍會進展并擴散到身體其他部位^[10]。大約10-20%的晚期前列腺癌患者會在五年內(nèi)進展為去勢抵抗性前列腺癌（CRPC），并且其中至少有84%的患者在診斷為CRPC時已經(jīng)發(fā)生了轉移^[10]。

在診斷為CRPC時沒有轉移的患者中有33% 的患者可能在兩年內(nèi)發(fā)生轉移^[11]。盡管過去十多年mCRPC治療因為使用紫杉烷和新型內(nèi)分泌類藥物（NHA）取得了進展，但一旦患者一線治療失敗，二線治法的效果顯著下降，該人群的醫(yī)療需求未能得到滿足^{[10],[12],[13],[14]}。

關于PROpel試驗

PROpel試驗是一項隨機、雙盲、多中心的 III 期臨床試驗，在之前未接受過化療或NHA等一線治療的mCRPC患者中評估在阿比特龍的基礎上，奧拉帕利與安慰劑相比的療效、安全性和耐受性。

兩個治療組中的患者還將每天接受兩次潑尼松或潑尼松龍。臨床主要終點是rPFS，次要終點包括OS、PFS2和TFST。

有關該試驗的更多信息，請訪問ClinicalTrials.gov。

關于奧拉帕利

奧拉帕利是PARP抑制劑類首創(chuàng)新藥，是首個在同源重組修復（HRR）缺陷腫瘤細胞中阻斷DNA損傷應答（DDR）的靶向治療藥物，HRR缺陷包括如BRCA1/BRCA2突變，或由其他藥物（如NHA）引起的功能缺陷。

奧拉帕利等PARP抑制劑可導致PARP被捕獲在斷裂的DNA單鏈處，復制叉停滯，出現(xiàn)DNA雙鏈斷裂，最終導致腫瘤細胞死亡。在PROpel III 期臨床試驗中，奧拉帕利與靶向雄激素受體（AR）通路的NHA阿比特龍聯(lián)合使用。

雄激素受體信號參與的轉錄過程對前列腺癌中的腫瘤細胞生長和存活至關重要^[15],[16]。臨床前模型已經(jīng)確定了PARP和AR通路之間有協(xié)同作用，支持在HRR缺陷型和野生型前列腺癌患者中進行奧拉帕利和NHA（如阿比特龍）的聯(lián)合治療^{[17],[18],[19]}。

有研究表明雄激素受體轉錄活性受到PARP1調(diào)節(jié)；奧拉帕利抑制PARP活性可能會降低雄激素受體靶基因的表達，從而增強NHA的活性^{[15],[18],[20]}。此外，阿比特龍可能會改變或抑制某些HRR基因的轉錄，這可能會誘導HRR功能缺陷，增強對PARP抑制劑的敏感性^{[17],[19],[21],[22]}。

奧拉帕利目前已經(jīng)在多個國家地區(qū)獲批用于在DDR通路中存在缺陷的PARP依賴性腫瘤，包括作為單一療法用于鉑敏感復發(fā)性卵巢癌的維持治療，以及與貝伐單抗聯(lián)合用于攜帶BRCA突變（BRCAm）和同源重組缺陷（HRD）晚期卵巢癌的一線維持治療。

奧拉帕利還被批準用于攜帶BRCAm、HER2陰性轉移性乳腺癌（在歐盟包括局部晚期乳腺癌）；用于攜帶胚系BRCAm的轉移性胰腺癌和攜帶HRR基因突變的轉移性去勢抵抗性前列腺癌（在歐盟和日本獲批適應癥為攜帶BRCAm）。

奧拉帕利由阿斯利康和默沙東聯(lián)合開發(fā)和商業(yè)推廣。以奧拉帕利為基礎，阿斯利康致力研發(fā)一系列靶向DDR通路的潛力新藥。

關于阿斯利康與默沙東的腫瘤戰(zhàn)略合作

2017年7月，阿斯利康與默沙東（默沙東是美國新澤西州肯尼沃斯市默克公司的公司商號）宣布在全球范圍內(nèi)達成一項腫瘤領域戰(zhàn)略合作，共同對全球首個PARP抑制劑奧拉帕利以及潛力新藥MEK抑制劑司美替尼就多個腫瘤適應癥進行臨床開發(fā)和商業(yè)推廣。

雙方將攜手研發(fā)奧拉帕利和司美替尼與其他潛在新藥的聯(lián)合治療以及單藥治療方案。同時，兩家公司還將獨立開發(fā)奧拉帕利和司美替尼與各自旗下的PD-L1及PD-1抑制劑的聯(lián)合治療方案。

關于阿斯利康腫瘤領域的研究

阿斯利康正引領著腫瘤領域的一場革命，致力提供多元化的腫瘤治療方案，以科學探索腫瘤領域的復雜性，發(fā)現(xiàn)、研發(fā)并向患者提供改變生命的藥物。

阿斯利康專注于最具挑戰(zhàn)性的腫瘤疾病，通過持續(xù)不斷的創(chuàng)新，阿斯利康已經(jīng)建立了行業(yè)領先的多元化的產(chǎn)品組合和管線，持續(xù)推動醫(yī)療實踐變革，改變患者體驗。

阿斯利康以期重新定義癌癥治療并在未來攻克癌癥。

關于阿斯利康

阿斯利康（LSE/STO/Nasdaq: AZN）是一家科學至上的全球性生物制藥企業(yè)，專注于研發(fā)、生產(chǎn)及營銷處方類藥品，重點關注腫瘤、罕見病和生物醫(yī)藥，包括心血管、腎臟及代謝、呼吸及免疫。阿斯利康全球總部位于英國劍橋，業(yè)務遍布世界100多個國家，創(chuàng)新藥物惠及全球數(shù)百萬患者。更多信息，請訪問www.astrazeneca.com。

聲明

本文涉及研究中的藥品用法尚未在中國獲批適應癥，阿斯利康不推薦任何未被批準的藥品使用。