恒瑞醫(yī)藥SHR3680（瑞維魯胺）III期研究亮相2022ASCO口頭報(bào)告

有望為前列腺癌患者帶來(lái)治療新選擇

上海2022年6月7日 /美通社/ -- 正在舉行的2022年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)上，恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)的雄激素受體拮抗劑SHR3680（瑞維魯胺）的一項(xiàng)III期研究 -- CHART研究入選大會(huì)口頭報(bào)告，最新研究進(jìn)展發(fā)布。研究結(jié)果顯示，SHR3680（瑞維魯胺）聯(lián)合雄激素剝奪療法（ADT）可顯著延長(zhǎng)高瘤負(fù)荷的mHSPC患者的總生存期，并顯著降低患者疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)^[1]，有望為轉(zhuǎn)移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）患者帶來(lái)新的治療選擇。

前列腺癌高發(fā)難治 未滿足的臨床需求巨大

前列腺癌是全球范圍內(nèi)男性第二常見(jiàn)的惡性腫瘤，也是死亡率排名第五的癌種，占全球新診斷癌癥總數(shù)的14.1%和男性癌癥死亡總數(shù)的6.8%。中國(guó)的前列腺癌發(fā)病率為15.6/10萬(wàn)，且發(fā)病率呈逐年遞增趨勢(shì)^[2]，多數(shù)患者初診時(shí)已發(fā)生轉(zhuǎn)移，預(yù)后不佳。

前列腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)具有雄激素依賴性，由于雄激素受體（AR）信號(hào)通路的持續(xù)激活，即使患者接受了去勢(shì)療法，仍不可避免地發(fā)展為去勢(shì)抵抗性前列腺癌且更容易出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，而轉(zhuǎn)移性前列腺癌的五年生存率不足30%^[3]。轉(zhuǎn)移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）以新型內(nèi)分泌治療為主，二代AR拮抗劑可以有效地延緩進(jìn)入轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌（mCRPC）的時(shí)間，延長(zhǎng)患者的總生存期^[4]。目前，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（美國(guó)FDA）已批準(zhǔn)的二代AR拮抗劑僅三類(lèi)，仍存在較大的未滿足臨床需求。

SHR3680是恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)的全新二代AR拮抗劑，其創(chuàng)新性的分子結(jié)構(gòu)引入了雙羥基可提高親水性，具有更高的血漿暴露量和更低的血腦屏障透過(guò)率。I/II期研究表明，SHR3680在mCRPC患者臨床試驗(yàn)的所有劑量均具有抗腫瘤活性^[5]。

CHART研究數(shù)據(jù)發(fā)布  治療前列腺癌展現(xiàn)積極結(jié)果

CHART研究^[1]是一項(xiàng)國(guó)際多中心、隨機(jī)、對(duì)照、開(kāi)放的III期臨床試驗(yàn)，由復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院葉定偉教授牽頭進(jìn)行，在全球共有72家參研中心，包括22家歐洲中心。這項(xiàng)研究旨在探索SHR3680聯(lián)合ADT對(duì)比比卡魯胺聯(lián)合ADT在高瘤負(fù)荷mHSPC患者中的療效和安全性。

研究入組患者為高瘤負(fù)荷的mHSPC，主要納入標(biāo)準(zhǔn)為：年齡大于等于18歲，男性，體力狀況ECOG評(píng)分0～1分；確診為高瘤負(fù)荷mHSPC，即存在4個(gè)及以上的骨轉(zhuǎn)移灶（至少一個(gè)在脊柱或骨盆以外）或內(nèi)臟轉(zhuǎn)移；既往未接受過(guò)ADT、化療、手術(shù)或局部治療（以下情況除外：接受單純ADT或ADT聯(lián)合一代AR拮抗劑治療大于等于3個(gè)月；針對(duì)轉(zhuǎn)移灶導(dǎo)致的癥狀，在臨床研究至少4周前接受經(jīng)尿道前列腺電切術(shù)或單一療程姑息性放療或手術(shù)）?；颊甙凑?:1隨機(jī)分配接受240mg SHR3680或50mg比卡魯胺每日1次口服給藥，持續(xù)用藥直至疾病進(jìn)展（包括臨床進(jìn)展伴前列腺特異性抗原（PSA）進(jìn)展）或不可耐受。患者同時(shí)接受促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑（GnRHa）藥物治療或既往接受過(guò)雙側(cè)睪丸切除術(shù)。

研究的主要終點(diǎn)是獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)（IRC）評(píng)估的影像學(xué)無(wú)進(jìn)展生存期（rPFS）和總生存期（OS）；次要終點(diǎn)包括研究者評(píng)估的rPFS、至前列腺特異性抗原（PSA）進(jìn)展時(shí)間、至下次骨相關(guān)事件（包括骨折、脊髓壓迫、針對(duì)骨骼的放療或手術(shù)）時(shí)間、至下次抗前列腺癌治療開(kāi)始時(shí)間、客觀緩解率和安全性終點(diǎn)；探索性終點(diǎn)包括PSA應(yīng)答率（定義為第12周末的PSA90）、PSA未檢出率和患者報(bào)告結(jié)局。

從2018年6月28日起，該研究共納入654例患者，其中SHR3680組326例，比卡魯胺組328例，兩組患者的基線特征基本相當(dāng)，均衡可比，中位年齡均為69.0周歲，兩組的中國(guó)人群占比均為90%以上（90.5%vs90.2%）。

rPFS方面，截至2021年5月16日，SHR3680組與比卡魯胺組的中位隨訪時(shí)間分別為22.1與20.4個(gè)月。IRC評(píng)估的兩組24個(gè)月rPFS率分別為72.3%與50.0%，相較于比卡魯胺組，SHR3680組患者的rPFS顯著延長(zhǎng)，發(fā)生影像學(xué)進(jìn)展或死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低了56%（圖1）。

截至2022年2月28日，IRC評(píng)估的SHR3680組與比卡魯胺組的中位rPFS數(shù)據(jù)更新，相較于比卡魯胺組，SHR3680組患者發(fā)生影像學(xué)進(jìn)展或死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低54%。

OS方面，截至2022年2月28日，SHR3680組與比卡魯胺組的中位隨訪時(shí)間分別為30.5和27.5個(gè)月，24個(gè)月OS率分別為81.6%與70.3%，SHR3680組患者的OS顯著延長(zhǎng)，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了42%（圖2）。

此外，在次要終點(diǎn)方面，截至2022年2月28日，相較于比卡魯胺組，SHR3680組研究者評(píng)估的rPFS、至PSA進(jìn)展時(shí)間、至下次骨相關(guān)事件時(shí)間、至下次抗前列腺癌治療開(kāi)始時(shí)間均獲益明顯。SHR3680組的客觀緩解率為81.0%，高于比卡魯胺組13個(gè)百分點(diǎn)。探索性終點(diǎn)方面，SHR3680組的第12周末PSA90較比卡魯胺組提高15.5個(gè)百分點(diǎn)（94.4%vs78.9%），PSA未檢出率（PSA大于等于0.2ng/mL）較比卡魯胺組提高35.2個(gè)百分點(diǎn)（68.7%vs33.5%）。隨訪期間，SHR3680組前列腺癌患者生存質(zhì)量測(cè)定量表（FACT-P）生存質(zhì)量評(píng)分整體高于比卡魯胺組（圖3）。

在安全性方面，SHR3680組無(wú)治療相關(guān)不良事件（TRAE）導(dǎo)致的死亡發(fā)生，比卡魯胺組則有1例。

CHART研究結(jié)果表明，SHR3680聯(lián)合ADT可顯著延長(zhǎng)高瘤負(fù)荷的mHSPC患者的總生存期，并顯著降低患者疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)。與I/II期臨床試驗(yàn)結(jié)果一致的是，SHR3680導(dǎo)致包括乏力和皮疹在內(nèi)的嚴(yán)重不良反應(yīng)（AE）發(fā)生率較其他二代AR拮抗劑更低，無(wú)任何級(jí)別的癲癇發(fā)生。這些令人鼓舞的結(jié)果表明，SHR3680聯(lián)合ADT有望為高瘤負(fù)荷mHSPC的治療提供新選擇。

恒瑞醫(yī)藥聚焦中國(guó)患者需求  放眼國(guó)際推進(jìn)醫(yī)藥創(chuàng)新

值得一提的是，CHART研究納入的大部分患者為中國(guó)人群，患者體力評(píng)分、格里森（Gleason）評(píng)分更差，內(nèi)臟轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移更多；并且本研究使用的對(duì)照藥物比卡魯胺為中國(guó)臨床廣泛用于治療mHSPC的常用藥物，更具有針對(duì)中國(guó)人群的臨床指導(dǎo)價(jià)值。這也是恒瑞醫(yī)藥長(zhǎng)期以來(lái)所堅(jiān)持的一個(gè)重要?jiǎng)?chuàng)新研發(fā)原則，即緊密?chē)@中國(guó)患者的需求，積極推進(jìn)醫(yī)藥創(chuàng)新研發(fā)，同時(shí)放眼國(guó)際努力為全球患者提供更多、更好的治療選擇。SHR3680的該項(xiàng)研究在2021年7月宣布取得陽(yáng)性結(jié)果后，于同年8月被國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心納入突破性治療品種，用于治療高瘤負(fù)荷mHSPC，隨后其上市申請(qǐng)獲得優(yōu)先審評(píng)資格。此外，SHR3680的另一項(xiàng)III期研究，即SHR3680圍手術(shù)期治療高危前列腺癌的國(guó)際多中心、隨機(jī)、對(duì)照的III期臨床研究，已于2021年9月啟動(dòng)入組。期待國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥SHR3680為中國(guó)晚期前列腺癌患者帶來(lái)治療新選擇。 

近年來(lái)，恒瑞醫(yī)藥大力推進(jìn)科技創(chuàng)新和國(guó)際化戰(zhàn)略，致力于研制更多新藥、好藥，服務(wù)健康中國(guó)、惠及全球患者。目前，公司已有10個(gè)創(chuàng)新藥獲批上市，另有60多個(gè)創(chuàng)新藥正在臨床開(kāi)發(fā)。開(kāi)展的國(guó)際臨床試驗(yàn)近20項(xiàng)，其中國(guó)際多中心III期項(xiàng)目7項(xiàng)。