思道醫(yī)藥：瞄準全球創(chuàng)新，開發(fā)靶向?qū)嶓w瘤雙抗ADC藥物

蘇州2022年8月5日 /美通社/ -- 創(chuàng)新孵化公司多瑪醫(yī)藥看準實體瘤對更安全、更有效、差異化的抗體藥物的切實需求，進行賦能式孵化。專注于雙抗ADC新藥研發(fā)的思道醫(yī)藥是多瑪醫(yī)藥的第一個孵化子公司。

思道醫(yī)藥（Xadcera）目前已經(jīng)注資落地在蘇州BioBAY。公司英文名中的"X"代表Cross或是Bispecific, "adc"表示公司以開發(fā)ADC為主要戰(zhàn)略目標，"era"取自治療therapy。思道醫(yī)藥致力于開發(fā)全球有競爭力的雙抗ADC藥物管線，造福人類健康。

思道醫(yī)藥目前已經(jīng)從百奧賽圖引進3條雙抗ADC管線，均處于臨床前階段。預計于2024年1月啟動IND，隨后在海外和中國同步開展臨床試驗。思道醫(yī)藥擁有3條管線的知識產(chǎn)權(quán)和全球權(quán)益。

思道醫(yī)藥的3條雙抗ADC管線，通過雙抗ADC分子較強的腫瘤選擇性和更好的雙靶點協(xié)同內(nèi)吞活性，從而實現(xiàn)更安全、更有效、差異化的產(chǎn)品目標。

DM001：TROP2/EGFR雙抗ADC

靶點信息

• TROP2（TACSTD2），人滋養(yǎng)細胞表面糖蛋白抗原2，在人胚胎發(fā)育過程中起重要作用。TROP2在多種腫瘤中高表達，是腫瘤相關抗原。Trop2 的高表達與癌細胞的增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移擴散息息相關。
• EGFR（ ERBB，HER1），是表皮生長因子受體（HER）家族成員之一，屬酪氨酸激酶型受體，靠與配體結(jié)合來激活。EGFR信號通路對細胞的生長、增殖和分化等生理過程發(fā)揮重要的作用。當EGFR發(fā)生突變時，導致EGFR信號通路的持續(xù)激活，從而導致細胞異常增殖。
• TROP2與EGFR在非小細胞肺癌，胰腺癌，宮頸癌，皮膚癌等腫瘤上共同表達。

DM001的優(yōu)勢

• 兩個靶點都具備較強的內(nèi)吞功能，共表達腫瘤較多，適應癥廣；
• 兩個母本單臂抗體內(nèi)吞較弱，減少對正常組織造成的損傷；
• 腫瘤細胞雙靶點的結(jié)合，ADC內(nèi)吞更強、藥效更好；
• 兩個靶點的成藥機制較清晰，潛在毒性風險可預估；
• 基于Renlite^TM小鼠平臺，結(jié)合KIH技術，正確組裝率>95%，極大降低了CMC工藝開發(fā)的難度。

DM001的實驗數(shù)據(jù)

DM002：HER3/MUC1雙抗ADC

靶點信息

• HER3是人表皮受體蛋白，與同家族成員形成異源二聚體后具有較強的致癌能力，在多種腫瘤發(fā)生中發(fā)揮重要作用。
• MUC1是由MUC1基因編碼表達的一種高糖基化粘蛋白，在多種器官上皮細胞頂端表面表達，同時異常糖基化的MUC1在多種腫瘤細胞上高表達。
• HER3與MUC1在肺癌、乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌及子宮內(nèi)膜癌等多種腫瘤上共同高表達。

DM002的優(yōu)勢

• HER3與MUC1在多種實體瘤中共表達，在乳腺癌、肺癌、胰腺癌、卵巢癌及子宮內(nèi)膜癌等腫瘤中共高表達，是一個優(yōu)秀的雙抗ADC分子組合；
• 單抗及雙抗耐受性良好，但臨床活性有限，組合成雙抗ADC后藥物臨床活性較好；
• 兩個靶點均成藥挑戰(zhàn)性高，市場需求大、競爭小；
• 候選分子經(jīng)體外物種交叉結(jié)合驗證、腫瘤細胞系內(nèi)吞檢測及親和力檢測；
• 基于Renlite^TM小鼠平臺，結(jié)合KIH技術，正確組裝率>95%，極大降低了CMC工藝開發(fā)的難度。

HER3和MUC1在腫瘤組織中的共表達

DM004：5T4/MET雙抗ADC

靶點信息

• 5T4是由TPBG（Trophoblast glycoprotein）基因編碼的高度糖基化膜蛋白，在多種腫瘤中高表達。腫瘤細胞中過表達5T4與不良預后相關。
• MET全稱間質(zhì)表皮轉(zhuǎn)化因子 (c-Mesenchymal-epithelial transition factor, c-Met) ，屬于酪氨酸激酶受體超家族，包括跨膜和可溶性蛋白形式。MET在正常胚胎發(fā)育、成人傷口愈合和組織再生過程中發(fā)揮重要作用。當MET異常激活時，如MET突變、擴增或過表達，啟動正常細胞向腫瘤細胞轉(zhuǎn)化，促進腫瘤細胞增殖、轉(zhuǎn)移以及耐藥。

DM004的優(yōu)勢

• MET與5T4在多種腫瘤中共高表達，組合適應癥廣泛，市場需求大；
• MET內(nèi)吞速度相對較快，可以協(xié)同加快5T4內(nèi)吞，進而促進雙抗ADC藥物進入細胞；同時減少腫瘤表面MET與5T4蛋白量，降低腫瘤生長、轉(zhuǎn)移、耐藥等信號通路；
• 5T4表達特異，能夠降低MET藥物的毒副作用；
• 候選分子經(jīng)體外物種交叉結(jié)合驗證、腫瘤細胞系內(nèi)吞檢測及親和力檢測；
• 基于Renlite^TM小鼠平臺，結(jié)合KIH技術，正確組裝率>95%，極大降低了CMC工藝開發(fā)的難度。

MET和5T4在腫瘤組織中的共表達