甘萊ASC41肝穿活檢證實NASH52周Ⅱ期臨床取得積極期中結(jié)果

--經(jīng)肝穿活檢證實的非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者服用ASC41片12周后，肝臟脂肪含量較基線的相對降幅平均值高達68.2%

--第12周時，高達93.3%的患者肝臟脂肪含量較基線相對降低30%及以上

--第12周時，經(jīng)安慰劑校正后的丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）較基線相對降幅平均值分別高達37.8%和41.5%

--第12周時，經(jīng)安慰劑校正后的低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、總膽固醇（TC）和甘油三酯（TG）較基線相對降幅平均值分別高達27.7%、23.4%和46.5%

--服用ASC41片患者與服用安慰劑患者中的不良事件（AE）相似，包括胃腸道（GI）相關不良事件 

上海2024年1月2日 /美通社/ -- 歌禮制藥有限公司（香港聯(lián)交所代碼：1672，"歌禮"）旗下全資子公司甘萊制藥有限公司（"甘萊"）今日宣布甲狀腺激素受體β（THRβ）激動劑ASC41片用于治療經(jīng)肝穿活檢證實的非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者的52周Ⅱ期臨床試驗取得積極期中結(jié)果。ASC41具有肝臟靶向性和高度的THRβ選擇性。一日服用一次的ASC41片劑由歌禮專有制劑技術開發(fā)。ASC41片劑制劑專利已在美國獲得授權。

該項隨機、雙盲、安慰劑對照及多中心的II期臨床試驗（ClinicalTrials.gov: NCT05462353）正在中國開展，預計入組約180名經(jīng)肝穿活檢證實的NASH患者，以1:1:1的比例隨機分配進入兩個ASC41片治療隊列（2毫克或4毫克，一日一次）和一個安慰劑對照隊列，治療52周并隨訪4周。預設的期中分析在42名入組患者完成為期12周的ASC41片或安慰劑治療后進行。

期中結(jié)果:

第12周肝臟脂肪含量較基線降低

經(jīng)磁共振成像質(zhì)子密度脂肪分數(shù)（MRI-PDFF）評估，服用ASC41片的患者肝臟脂肪含量降低與服用安慰劑的患者相比具有統(tǒng)計學顯著性差異（表1）。在服用ASC41片的患者中，高達93.3%的患者肝臟脂肪含量較基線相對降低30%及以上，肝臟脂肪含量降低30%及以上與患者實現(xiàn)NASH組織學改善高度相關，尤其是對THRβ激動劑治療的患者而言。

表1. 經(jīng)MRI-PDFF評估的第12周肝臟脂肪含量降低

第12周肝臟炎癥生物標志物較基線降低

ASC41片隊列和安慰劑隊列的基線平均丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）范圍分別為65.9至84.8 U/L和44.2至53.8 U/L。第12周時，經(jīng)安慰劑校正后的ALT和AST較基線絕對下降的平均值分別高達34.2 U/L和21.4 U/L。第12周時，經(jīng)安慰劑校正后的ALT和AST較基線相對降幅的平均值分別高達37.8%和41.5%。此外，經(jīng)安慰劑校正后，ALT平均下降大于17 U/L的患者比例高達51.9%。上述ASC41片隊列所有ALT和AST變化與安慰劑隊列相比均具有統(tǒng)計學顯著性差異。

ALT和AST是評估肝損傷和肝功能異常的重要生物標志物。NASH患者血清ALT的下降與肝臟組織學的改善有關。與安慰劑對比，在服用ASC41片的患者中觀察到具有統(tǒng)計學顯著性差異且具有臨床意義的ALT和AST降低，這是ASC41片與其他正在臨床或注冊階段THRβ激動劑的顯著差異。

第12周血脂較基線降低

與之前的研究結(jié)果一致，經(jīng)安慰劑校正后，服用ASC41片的患者低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、總膽固醇（TC）和甘油三酯（TG）較基線平均降幅分別高達27.7%、23.4%和46.5%（表2），具有統(tǒng)計學顯著性差異且具有臨床意義。服用ASC41片或安慰劑的隊列的高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）較基線保持不變。經(jīng)安慰劑校正后，服用ASC41片的患者脂蛋白（a）（Lp(a)）下降平均值具有統(tǒng)計學顯著性差異。這些血脂的降低可改善患者的整體心臟代謝狀況，并可能降低心血管相關事件的風險。

表2. 第12周血脂較基線降低

安全性和耐受性

ASC41片顯示出了良好的安全性和耐受性。ASC41片總體耐受性良好，各隊列（包括安慰劑隊列）的不良事件（AE）大部分為1級（表3）。在服用ASC41片的患者中，只有兩名患者（2/28，7.1%）報告了與藥物相關的2級治療期出現(xiàn)的不良事件（treatment emergent adverse events, TEAE）。在所有服用ASC41片的患者中，未觀察到與藥物相關的3級或更高級別的TEAE。在服用ASC41片的患者中，只有一名患者（1/28，3.6%）因藥物相關的1級TEAE而退出研究。服用ASC41片或安慰劑的患者均未報告與治療相關的嚴重不良事件（SAE）。與之前的研究一樣，ASC41片顯示出了良好的胃腸道（GI）耐受性。在服用ASC41片的患者中，惡心、嘔吐、腹瀉、腹脹、腹痛（上腹部）、便秘、消化不良和頻繁排便的發(fā)生率低（表3）。ASC41片治療隊列與安慰劑隊列的甲狀腺軸激素水平較基線都相對不變，包括促甲狀腺激素（TSH）、游離三碘甲狀腺原氨酸（fT3）和游離甲狀腺素（fT4）。服用ASC41片的患者與服用安慰劑的患者在生命體征和心電圖（ECG）的變化相似。

表3. 安全性和耐受性數(shù)據(jù)

"非常高興我們在經(jīng)肝穿活檢證實的NASH患者中進行的II期臨床試驗中獲得了積極期中結(jié)果，這表明ASC41片有望成為同類最佳的THRβ激動劑。特別是我們在高達93.3%的患者中觀察到了較基線≥30%的肝臟脂肪含量相對降低（應答率），應答率是預測THRβ激動劑類藥物治療NASH達到NASH改善且纖維化改善≥1階段的關鍵指標。此外，在服用12周ASC41片的患者中還觀察到了具有統(tǒng)計學顯著性差異且具有臨床意義的ALT和AST降低，這是ASC41片與其他正在臨床或注冊階段THRβ激動劑的顯著差異。我們期待報告這項研究第52周肝穿活檢組織學評估結(jié)果。"歌禮創(chuàng)始人、董事長兼首席執(zhí)行官吳勁梓博士表示。

研究設計 

該項隨機、雙盲、安慰劑對照及多中心的II期臨床試驗旨在評估ASC41片治療經(jīng)肝穿活檢證實的NASH患者的療效和安全性。入組包括經(jīng)MRI-PDFF評估基線肝臟脂肪含量為7.5%及以上的，以及肝臟纖維化為F2和F3的患者。該研究允許入組至多15%的肝臟纖維化為F1的患者。約180名患者將以1:1:1的比例隨機分配進入兩個治療隊列和一個安慰劑對照隊列，并接受一日一次口服ASC41片（2毫克或4毫克）或安慰劑，治療52周，并隨訪4周。在基線和52周治療結(jié)束時將進行兩次肝穿活檢。在基線、第12周和第52周將進行MRI-PDFF評估。預設的期中分析將在約45名入組患者完成12周的ASC41片或安慰劑治療后進行。

關于歌禮

歌禮是一家在香港證券交易所上市（1672.HK）的創(chuàng)新研發(fā)驅(qū)動型生物科技公司，涵蓋了從新藥研發(fā)至生產(chǎn)和商業(yè)化的完整價值鏈。歌禮的管理團隊具備深厚的專業(yè)知識及優(yōu)秀的過往成就，在團隊的帶領下，歌禮聚焦三大臨床需求尚未滿足的醫(yī)療領域：病毒性疾病、非酒精性脂肪性肝炎和腫瘤，并以全球化的視野進行布局。憑借卓越的執(zhí)行力，歌禮快速推進藥物管線開發(fā)，爭取在國際競爭中占據(jù)領先地位。歌禮目前擁有多款在研藥物, 最前沿的候選藥物包括ASC22（乙肝功能性治愈）、ASC40（痤瘡）、ASC40（復發(fā)性膠質(zhì)母細胞瘤）、ASC40(非酒精性脂肪性肝炎)、ASC41(非酒精性脂肪性肝炎)及ASC61（晚期實體瘤）。

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