阿斯利康和第一三共聯(lián)合開發(fā)的datopotamab deruxtecan使疾病進展或死亡風險降低37%，中位無進展生存期較化療延長 2 個月，并且在內分泌治療后環(huán)境中耐受性良好
上海2023年10月25日 /美通社/ -- 關鍵性III期臨床試驗TROPION-Breast01顯示，針對既往接受過內分泌治療且至少一種全身系統(tǒng)性治療、無法手術或轉移性激素受體（HR）陽性，人表皮生長因子受體-2（HER2）低表達或陰性（IHC 0，IHC 1+或IHC 2 + / ISH-）乳腺癌患者，與研究者選擇的化療相比，Datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）在無進展生存期（PFS）方面表現(xiàn)出具有統(tǒng)計學意義與臨床意義的改善。
這些結果已在西班牙馬德里舉行的2023年歐洲腫瘤內科學會（ESMO）年會上對外發(fā)布，并被入選大會主席研討會兩篇最新研究成果發(fā)布中的第一篇（摘要 # LBA11）。
Datopotamab deruxtecan是一款靶向TROP2的DXd抗體偶聯(lián)藥物（ADC），由阿斯利康和第一三共聯(lián)合開發(fā)。
在雙重主要終點分析中，與研究者選擇的化療相比，datopotamab deruxtecan將疾病進展或死亡的風險降低了37%（風險比 [HR] 0.63 ; 95%置信區(qū)間 [CI] 0.52-0.76; p<0.001）。datopotamab deruxtecan治療組患者的中位PFS為6.9個月，而化療組患者的中位PFS為4.9個月。研究者在各亞組中觀察到一致的PFS獲益。研究結果還顯示，datopotamab deruxtecan治療組的患者確認客觀緩解率（ORR）為36.4%，而化療組患者的ORR為22.9%。
在總生存期（OS）主要終點上，datopotamab deruxtecan的中期結果在數(shù)值上優(yōu)于化療（HR 0.84; 95% CI 0.62-1.14）。但在此數(shù)據(jù)截止時，結果并未達到統(tǒng)計學意義。評估OS的試驗還在進行中。
馬賽諸塞州綜合醫(yī)院癌癥中心乳腺癌研究項目負責人，哈佛醫(yī)學院醫(yī)學副教授，TROPION-Breast01試驗的研究者Aditya Bardia博士表示：“盡管內分泌療法最初可以帶來獲益，但大多數(shù)HR陽性、HER2低表達或陰性轉移性乳腺癌患者最終將經(jīng)歷疾病進展，需要額外的化療治療。在TROPION-Breast01試驗中，datopotamab deruxtecan將患者的疾病進展或死亡風險降低了三分之一以上，與治療相關的嚴重不良事件總體也少于標準化療。這些結果表明，這款藥物有潛力成為這些患者的全新標準療法，從而滿足巨大的未盡醫(yī)療需求?！?/span>
阿斯利康全球執(zhí)行副總裁、腫瘤研發(fā)負責人Susan Galbraith表示：“憑借來自TROPION-Breast01試驗的這些結果，datopotamab deruxtecan有望大幅提升HR陽性、HER2低表達或陰性的轉移性乳腺癌患者的治療預期，為這些既往接受過內分泌療法和至少一種化療的患者群體提供一款高療效、耐受性良好的治療選擇。我們期待繼續(xù)與監(jiān)管機構進行溝通，以期盡快將這款靶向TROP2的抗體偶聯(lián)藥物帶給符合條件的患者。”
第一三共研發(fā)部全球負責人Ken Takeshita表示：“TROPION-Breast01試驗發(fā)布了這些具有統(tǒng)計學意義和臨床意義的結果，證明datopotamab deruxtecan可以成為HR陽性、HER2低表達或陰性的晚期乳腺癌患者在內分泌治療后的潛在新標準療法。這些結果進一步驗證了第一三共的DXd抗體偶聯(lián)藥物技術在TROP2等其他靶點上的可移植性。我們期待為乳腺癌患者帶來潛在治療選擇?！?/span>
Datopotamab deruxtecan的安全性優(yōu)于化療，且未發(fā)現(xiàn)新的安全性信號。在datopotamab deruxtecan治療組和化療組中，3級或更高級別的治療相關不良事件（TRAEs）發(fā)生率分別為21%和45%。最常見的3級或更高級別的TRAE包括中性粒細胞減少（1%，31%）、口腔炎（6%，3%）、疲勞（2%，2%）和貧血（1%，2%）。在datopotamab deruxtecan治療組中，所有級別間質性肺病（ILD）的發(fā)生率較低（3%），大多數(shù)為低級別事件。有一個5級ILD事件被獨立委員會判斷為與藥物有關。在該病例中，患者的死亡主因被治療研究者判定為疾病進展。
TROPION-Breast01研究療效結果匯總
Datopotamab deruxtecan (n=365) |
研究者選擇的化療 (n=367) |
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PFS, 經(jīng)BICR評估 |
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中位PFS (95% CI) |
6.9 個月 (5.7-7.4) |
4.9 個月 (4.2-5.5) |
HR (95% CI) |
0.63 (0.52-0.76) |
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P值 |
p<0.0001 |
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PFS, 經(jīng)研究者評估 |
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中位PFS |
6.9 個月 |
4.5 個月 |
HR (95% CI) |
0.64 (0.53-0.76) |
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OS |
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HR (95% CI) i |
0.84 (0.62-1.14) |
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確認ORR ii, iii |
36.4 % |
22.9 % |
CR 率 |
0.5 % |
0 % |
PR 率 |
35.9 % |
22.9 % |
CI，置信區(qū)間；CR，完全緩解；HR, 風險比；ORR，客觀緩解率；OS，總生存期；PFS，無進展生存期；PR，部分緩解
i 中位隨訪期為9.7個月，OS數(shù)據(jù)未成熟
ii 根據(jù)BICR的評估
iii ORR為（CR+PR）
在接受內分泌治療后，datopotamab deruxtecan治療組和化療組患者最常見的既往治療包括一種（63%，61%）至兩種（37%，38%）化療以及CDK4 / 6抑制劑（82%，78%）。2023年7月17日（數(shù)據(jù)截止日），93名患者仍在接受datopotamab deruxtecan治療，39名患者仍在接受化療。
阿斯利康和第一三共正在開展兩項III期試驗，評估datopotamab deruxtecan治療三陰性乳腺癌（TNBC）的結果。在TROPION-Breast02中，datopotamab deruxtecan對照化療用于初治局部復發(fā)性無法手術或轉移性TNBC患者，這些患者不適合接受抗PD1 / PD-L1治療。在TROPION-Breast03中，datopotamab deruxtecan聯(lián)合或不聯(lián)合durvalumab對照研究者選擇的治療，用于新輔助治療后存在殘留疾病的I-III期TNBC患者。
關于HR陽性乳腺癌
乳腺癌是最常見的癌癥，也是全世界癌癥相關死亡的主要原因之一[1]。2020年有超過200萬人被診斷為乳腺癌，全球有近68.5萬人因此死亡[1]。
當腫瘤的雌激素和/或孕激素受體檢測呈陽性、且HER2 呈陰性或低表達（HER2 評分為IHC 0、IHC 1+ 或 IHC 2+/ISH-）時[2],[3]，乳腺癌被分類為 HR 陽性、HER2 低表達或陰性。HR 陽性、HER2 低表達或陰性乳腺癌是最常見的乳腺癌亞型，占診斷病例的 65% 以上[2]。
這些患者的標準初始治療是內分泌療法，但大多數(shù)晚期疾病患者會出現(xiàn)耐藥性，亟需其他治療選擇[4],[5]。僅30% HR 陽性、HER2 低表達或陰性轉移性乳腺癌的患者在診斷后預期存活超過五年[2]。
TROP2在不同類型的實體瘤中廣泛表達，包括在HR陽性、HER2低表達或陰性的乳腺癌中[6]。TROP2 表達與乳腺癌患者的腫瘤進展加速和生存期縮短相關[6],[7]。
關于TROPION-Breast01
ROPION-Breast01是一項全球、隨機、多中心、開放標簽、III期試驗，評估Dato-DXd (6.0 mg/kg) 與研究者選擇的單藥化療方案(艾日布林、卡培他濱、長春瑞濱或吉西他濱)在不能手術或轉移性 HR+/HER2低表達或陰性乳腺癌患者中的療效和安全性?；颊呒韧邮苓^至少1種全身系統(tǒng)性化療，并根據(jù)研究者的評估判定為接受內分泌治療后疾病進展或不適合內分泌治療。
TROPION-Breast01的雙重主要終點是通過BICR評估的無進展生存期和總生存期。次要終點包括客觀緩解率、緩解持續(xù)時間、研究者評估的PFS、疾病控制率，以及至首次后續(xù)治療的時間。
TROPION-Breast01在亞洲、歐洲、北美、南美和非洲的研究中心入組超過700例患者。更多信息請訪問ClinicalTrials.gov.
關于Dato-DXd
Datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）是一種處于研究階段的TROP2靶向ADC。Dato-DXd采用第一三共專有的DXd ADC技術設計，是第一三共腫瘤研發(fā)管線中六個領先的ADC之一，也是阿斯利康ADC平臺中最先進的項目之一。Dato-DXd由與札幌醫(yī)科大學合作開發(fā)的人源化抗TROP2 IgG1單克隆抗體組成，通過基于四肽的可裂解連接物連接到一組拓撲異構酶I抑制劑的有效載荷，即exatecan衍生物。
名為TROPION的綜合開發(fā)項目正在全球范圍內開展，有超過12項試驗正在評估Dato-DXd在多種TROP2靶向腫瘤中的療效和安全性，包括非小細胞肺癌、TNBC和HR陽性、HER2低表達或陰性乳腺癌。除TROPION項目之外，Dato-DXd與其他抗癌藥物相結合的多項創(chuàng)新組合療法試驗也在進行中。阿斯利康還在研究一種潛在的診斷測試產(chǎn)品，以幫助識別最有可能從Dato-DXd治療中受益的患者。
關于阿斯利康與第一三共的合作
2019年3月，阿斯利康和第一三共達成了一項全球合作，共同開發(fā)和商業(yè)化德曲妥珠單抗。2020年7月，阿斯利康和第一三共達成另一項全球合作，共同開發(fā)和商業(yè)化Datopotamab deruxtecan，第一三共保留其在日本的獨家權利。第一三共負責德曲妥珠單抗和Datopotamab deruxtecan的生產(chǎn)和供應。
關于阿斯利康在乳腺癌領域的研究
隨著對乳腺癌生物學的日益了解，阿斯利康開始挑戰(zhàn)和重新定義乳腺癌的分類及臨床治療模式，以提供給患者所需的更為精準而有效的治療方案。阿斯利康雄心勃勃，希望有朝一日可以消除乳腺癌這一致死病因。
阿斯利康研發(fā)了一系列已獲批或有望獲批的藥物，通過多種機制應對乳腺癌腫瘤微環(huán)境的生物多樣性。
憑借德曲妥珠單抗（trastuzumab deruxtecan），一種靶向HER2的抗體偶聯(lián)藥物，阿斯利康和第一三共的目標是改善先前治療的HER2陽性和HER2低表達轉移性乳腺癌的結果，并正在探索其在更早線的治療和新型乳腺癌中的潛力。
在HR陽性乳腺癌中，阿斯利康繼續(xù)持續(xù)基石藥物氟維司群和戈舍瑞林改善預后，并旨在通過 ngSERD Camizestrant和潛在新藥AKT激酶抑制劑Capivasertib重塑HR陽性乳腺癌治療。同時，阿斯利康與第一三共合作，探索 TROP2靶向ADC datopotamab deruxtecan的潛在效果。
PARP抑制劑奧拉帕利是一種靶向治療選擇，已在遺傳性BRCA突變的HER2陰性早期和轉移性乳腺癌患者中進行了研究。阿斯利康和默沙東持續(xù)探索奧拉帕利在BRCA遺傳突變的轉移性乳腺癌患者中的效果，同時正尋求新的契機使這類患者在疾病更早期接受治療。
為了滿足三陰性乳腺癌患者對更多治療選擇的迫切需求，阿斯利康正在評估datopotamab deruxtecan單獨使用和與免疫療法durvalumab聯(lián)合使用的潛力，評估capivasertib與化療聯(lián)合使用，以及durvalumab與其他腫瘤藥物，包括奧拉帕利和德曲妥珠單抗聯(lián)合使用的效果。
關于阿斯利康在腫瘤領域的研究
阿斯利康正引領著腫瘤領域的一場革命，致力提供多元化的腫瘤治療方案，以科學探索腫瘤領域的復雜性，發(fā)現(xiàn)、研發(fā)并向患者提供改變生命的藥物。
阿斯利康專注于最具挑戰(zhàn)性的腫瘤疾病，通過持續(xù)不斷的創(chuàng)新，阿斯利康已經(jīng)建立了行業(yè)領先的多元化的產(chǎn)品組合和管線，持續(xù)推動醫(yī)療實踐變革，改變患者體驗。
阿斯利康以期重新定義癌癥治療并在未來攻克癌癥。
關于阿斯利康
阿斯利康（LSE/STO/Nasdaq: AZN）是一家科學至上的全球生物制藥企業(yè)，專注于研發(fā)、生產(chǎn)及營銷處方類藥品，重點關注腫瘤、罕見病以及包括心血管腎臟及代謝、呼吸及免疫在內的生物制藥等領域。阿斯利康全球總部位于英國劍橋，業(yè)務遍布世界100多個國家，創(chuàng)新藥物惠及全球數(shù)百萬患者。請訪問astrazeneca.com并在社交媒體上關注@AstraZeneca。
聲明
本文涉及未在中國獲批的產(chǎn)品或適應癥，阿斯利康不推薦任何未獲批藥品/適應癥的使用。
References
