- 在一項(xiàng)飲食誘導(dǎo)肥胖（DIO）小鼠模型的頭對頭研究中，ASC47低劑量聯(lián)合用藥 1（ASC47，3 mg/kg，皮下注射，每四周一次，聯(lián)合司美格魯肽，30 nmol/kg, 皮下注射, 每日一次）顯示出優(yōu)于司美格魯肽單藥（30 nmol/kg, 皮下注射, 每日一次）的減重效果，聯(lián)合用藥使體重下降36.2%，司美格魯肽單藥使體重下降23.1%，聯(lián)合用藥比單藥多減重56.7%。
- 根據(jù)體表面積換算，小鼠體內(nèi) ASC47 低劑量 1（ASC47，3 mg/kg，皮下注射，每四周一次）的人體等效劑量預(yù)計(jì)大約為 20 mg。在澳大利亞進(jìn)行的低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）偏高受試者 I 期單劑量遞增（SAD）研究當(dāng)前遞增至90 mg，期中數(shù)據(jù)顯示，ASC47 皮下注射具有良好的耐受性。更高劑量的研究仍在進(jìn)行中。
- 低劑量ASC47與司美格魯肽聯(lián)用將肥胖小鼠的身體成分恢復(fù)至健康非肥胖小鼠的水平。治療結(jié)束時，接受低劑量ASC47聯(lián)合司美格魯肽治療的肥胖小鼠的肌肉總量占總體重比例（68.8%）與健康非肥胖小鼠（66.0%）相似，意味著實(shí)現(xiàn)了健康減重。司美格魯肽單藥治療無法恢復(fù)肥胖小鼠的身體成分至健康水平。
- 低劑量ASC47聯(lián)合司美格魯肽療法在肥胖小鼠中耐受性良好，與肥胖小鼠安慰劑組相比，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）等肝酶水平呈現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性降低。
香港2024年12月18日 /美通社/ -- 歌禮制藥有限公司（香港聯(lián)交所代碼：1672，"歌禮"）宣布，同類首創(chuàng)治療肥胖癥的減重不減肌候選藥物ASC47與司美格魯肽聯(lián)合用藥在飲食誘導(dǎo)肥胖（DIO）小鼠模型研究中顯示出令人鼓舞的療效。
ASC47是歌禮自主研發(fā)的脂肪靶向、每月一次皮下注射的甲狀腺激素受體β（THRβ）選擇性小分子激動劑。ASC47具有獨(dú)特的差異化特性，能夠靶向脂肪，從而在脂肪組織中產(chǎn)生劑量依賴性的高藥物濃度。
在澳大利亞進(jìn)行的低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）偏高受試者I期單劑量遞增（SAD）研究（NCT06427590）的期中數(shù)據(jù)顯示，皮下注射ASC47的半衰期為21天。此外，ASC47顯示出了良好的耐受性，當(dāng)前劑量已遞增至90 mg，無嚴(yán)重不良事件（SAE）發(fā)生，也未發(fā)生因不良事件（AE）而導(dǎo)致的停藥。大多數(shù)AE為輕度（1級）。沒有報(bào)告胃腸道和心臟AE，沒有報(bào)告肝酶異常（鏈接）。更高劑量的研究仍在進(jìn)行中。
在此前的臨床前研究中，常規(guī)劑量ASC47（45 mg/kg, 皮下注射，每兩周一次）單藥顯示出總體重下降24.6%的療效，與司美格魯肽單藥（下降23.1%，30 nmol/kg，皮下注射，每日一次）療效相似。常規(guī)劑量ASC47使肌肉總量增加5.8%，而司美格魯肽使肌肉總量減少9.3%（鏈接）。
低劑量ASC47聯(lián)合療法的詳細(xì)臨床前數(shù)據(jù)
低劑量ASC47聯(lián)合司美格魯肽在DIO小鼠中的頭對頭研究旨在將低頻注射（皮下注射，每四周一次）低劑量ASC47（3 mg/kg或9 mg/kg）聯(lián)合司美格魯肽（30 nmol/kg，皮下注射，每日一次）療法與司美格魯肽單藥療法（30 nmol/kg，皮下注射，每日一次）進(jìn)行對比。低劑量ASC47 聯(lián)合用藥 1（ASC47，3 mg/kg，皮下注射，每四周一次，聯(lián)合司美格魯肽，30 nmol/kg, 皮下注射, 每日一次）優(yōu)于司美格魯肽單藥療法，聯(lián)合用藥使體重下降36.2%，司美格魯肽單藥使體重下降23.1%，聯(lián)合用藥比單藥多減重56.7%（表 1）。
表1. 低劑量ASC47聯(lián)合療法顯示優(yōu)于司美格魯肽單藥療法的減重效果
組別 |
給藥 |
總體重相對基線的變化 |
肌肉總量/總體重 |
累計(jì)熱量攝入量（kCal） |
健康非肥胖小鼠 |
安慰劑 |
+8.53 % |
66.0 % |
308 |
肥胖小鼠 |
安慰劑 |
+8.53 % |
46.6 % |
378 |
ASC47低劑量 1 治療的肥胖小鼠 |
ASC47, 3 mg/kg, SQ, Q4W |
+5.54 % |
48.6 % |
388 |
ASC47低劑量 2 治療的肥胖小鼠 |
ASC47, 9 mg/kg, SQ, Q4W |
-1.55 % |
52.1 % |
348 |
司美格魯肽 治療的肥胖小鼠 |
司美格魯肽 30 nmol/kg SQ, QD |
-23.1 % |
57.2 % |
211 |
低劑量ASC47 |
ASC47, 3 mg/kg, SQ, Q4W +司美格魯肽 30 nmol/kg, SQ, QD |
-36.2% (對比司美格魯肽 |
68.8% (對比司美格魯肽 |
251 |
低劑量ASC47 |
ASC47, 9 mg/kg, SQ, Q4W +司美格魯肽 30 nmol/kg, SQ, QD |
-35.9% (對比司美格魯肽 |
68.8% (對比司美格魯肽 |
267 (對比司美格魯肽 |
注：治療周期：28天；肥胖小鼠：飲食誘導(dǎo)肥胖的小鼠；SQ：皮下注射；QD：每日一次；Q4W：每四周一次
根據(jù)體表面積換算，小鼠體內(nèi) ASC47 低劑量 1（ASC47，3 mg/kg，皮下注射，每四周一次）的人體等效劑量預(yù)計(jì)大約為 20 mg。在澳大利亞進(jìn)行的低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）偏高受試者 I 期單劑量遞增（SAD）研究當(dāng)前遞增至90 mg，期中數(shù)據(jù)顯示，ASC47 皮下注射具有良好的耐受性。更高劑量的研究仍在進(jìn)行中。
低劑量ASC47與司美格魯肽聯(lián)用將肥胖小鼠的身體成分恢復(fù)至健康非肥胖小鼠的水平。治療結(jié)束時，接受低劑量ASC47聯(lián)合司美格魯肽治療的肥胖小鼠的肌肉總量占總體重比例（68.8%）與健康非肥胖小鼠（66.0%）相似，意味著實(shí)現(xiàn)了健康減重。司美格魯肽單藥治療無法恢復(fù)肥胖小鼠的身體成分至健康水平（表1）。
治療結(jié)束時， 低劑量ASC47聯(lián)合療法組肥胖小鼠的累計(jì)熱量攝入量顯著高于司美格魯肽單藥療法組肥胖小鼠（表 1），說明ASC47的作用機(jī)制有別于胰高血糖素類藥物。
低劑量ASC47聯(lián)合司美格魯肽療法在肥胖小鼠中耐受性良好，與肥胖小鼠安慰劑組相比，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）等肝酶水平呈現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性降低（表2）。
表2. 低劑量ASC47聯(lián)合療法組對比肥胖小鼠安慰劑治療組ALT統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性降低
組別 |
給藥 |
ALT (U/L) |
健康非肥胖小鼠 |
安慰劑 |
31.5 |
肥胖小鼠 |
安慰劑 |
234 |
ASC47低劑量 1 治療的肥胖小鼠 |
ASC47, 3 mg/kg, SQ, Q4W |
182 |
ASC47低劑量 2 治療的肥胖小鼠 |
ASC47, 9 mg/kg, SQ, Q4W |
159 |
司美格魯肽 治療的肥胖小鼠 |
司美格魯肽 30 nmol/kg, SQ, QD |
32.9 （對比安慰劑治療的肥胖小鼠，p<0.0001；對比健康 |
低劑量ASC47聯(lián)合用 |
ASC47, 3 mg/kg, SQ, Q4W +司美格魯肽 30 nmol/kg, SQ, QD |
54.1 (對比安慰劑治療的肥胖小鼠，p<0.0001； 對比健康 |
低劑量ASC47聯(lián)合用 |
ASC47, 9 mg/kg, SQ, Q4W +司美格魯肽 30 nmol/kg, SQ, QD |
70.0 ( 對比安慰劑治療的肥胖小鼠，p<0.0001；對比健康 |
注：治療周期：28天；肥胖小鼠：飲食誘導(dǎo)肥胖的小鼠；SQ：皮下注射；QD：每日一次；Q4W：每四周一次
與安慰劑治療的肥胖小鼠相比，兩種低劑量ASC47均使空腹血糖、膽固醇和LDL-C統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性降低（表3）。
表3. 低劑量ASC47聯(lián)合療法組對比安慰劑組空腹血糖、膽固醇和LDL-C統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性降低
組別 |
給藥 |
空腹血糖 (mmoL/L) |
膽固醇 (mmoL/L) |
LDL-C (mmoL/L) |
健康非肥胖小鼠 |
安慰劑 |
7.5 |
3.53 |
0.50 |
肥胖小鼠 |
安慰劑 |
9.2 |
6.98 |
1.41 |
ASC47低劑量 1 治療的肥胖小鼠 |
ASC47, 3 mg/kg, SQ, Q4W |
6.9
(對比安慰劑治療的 |
4.08
(對比安慰劑治療的 肥胖小鼠， p<0.0001; 對比司美格魯肽單 藥治療的肥胖小 鼠，無顯著變化) |
0.58
(對比安慰劑治療的 對比司美格魯肽單藥 |
ASC47低劑量 2 治療的肥胖小鼠 |
ASC47, 9 mg/kg, SQ, Q4W |
5.7
(對比安慰劑治療的 對比司美格魯肽單 |
3.32
(對比安慰劑治療的 對比司美格魯肽單 |
0.44
(對比安慰劑治療的 對比司美格魯肽單 |
司美格魯肽 治療的肥胖小鼠 |
司美格魯肽 30 nmol/kg SQ, QD |
6.4
(對比安慰劑治療的 |
3.90
(對比安慰劑治療的 |
0.61
(對比安慰劑治療的 |
注：治療周期：28天；肥胖小鼠：飲食誘導(dǎo)肥胖的小鼠；SQ：皮下注射；QD：每日一次；Q4W：每四周一次
接受兩種低劑量ASC47聯(lián)合療法的肥胖小鼠的空腹血糖、膽固醇和LDL-C均比接受司美格魯肽單藥治療的肥胖小鼠有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性更多的下降（表4）。
表 4. 低劑量ASC47聯(lián)合療法對比司美格魯肽單藥顯示出更優(yōu)的降空腹血糖、膽固醇和LDL-C效果
組別 |
給藥 |
空腹血糖 (mmoL/L) |
膽固醇 (mmoL/L) |
LDL-C (mmoL/L) |
低劑量ASC47聯(lián)合 |
ASC47, 3 mg/kg, SQ, Q4W +司美格魯肽 30 nmol/kg, SQ, QD |
5.3
(對比司美格魯肽 |
2.65
(對比司美格魯肽 |
0.35
(對比司美格魯肽 |
低劑量ASC47聯(lián)合 |
ASC47, 9 mg/kg, SQ, Q4W +司美格魯肽 30 nmol/kg, SQ, QD |
4.7
(對比司美格魯肽 |
2.57
(對比司美格魯肽 |
0.36
(對比司美格魯肽 |
司美格魯肽 治療的肥胖小鼠 |
司美格魯肽 30 nmol/kg SQ, QD |
6.4 |
3.90 |
0.61 |
注：治療周期：28天；肥胖小鼠：飲食誘導(dǎo)肥胖的小鼠；SQ：皮下注射；QD：每日一次；Q4W：每四周一次
“脂肪靶向的ASC47低劑量聯(lián)合療法比司美格魯肽單藥多減重56.7%，這些數(shù)據(jù)令人振奮。重要的是，在臨床前研究中，脂肪靶向的ASC47低劑量聯(lián)合療法實(shí)現(xiàn)了健康減重，這增強(qiáng)了我們的信心，ASC47聯(lián)合療法與單用腸促胰素類藥物（incretin-based drugs）相比，可能會在臨床上有更好的減重不減肌的效果?！备瓒Y創(chuàng)始人、董事長兼首席執(zhí)行官吳勁梓博士說，“與apelin受體（APJ）激動劑引起肝酶升高不同，低劑量ASC47與腸促胰素類藥物聯(lián)用后，肝酶有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性降低。我們正在同時推進(jìn)ASC47常規(guī)劑量單藥療法和低劑量聯(lián)合療法的研發(fā)，用于治療肥胖癥和其他代謝性疾病?！?/span>
歌禮肥胖癥管線
ASC47是一款脂肪靶向、每月一次皮下注射的甲狀腺激素受體β（THRβ）選擇性小分子激動劑。在澳大利亞進(jìn)行的LDL-C偏高受試者I期單劑量遞增（SAD）研究（NCT06427590）期中數(shù)據(jù)已公布。ASC47當(dāng)前正在澳大利亞進(jìn)行肥胖癥患者臨床試驗(yàn)，IIa期研究頂線數(shù)據(jù)預(yù)計(jì)將于2025年第二季度公布。除 ASC47 外，歌禮還在開發(fā) ASC30，該藥已進(jìn)入治療肥胖癥的I期臨床試驗(yàn)。 ASC30 是一種小分子 GLP-1R，可每日口服一次或每月皮下注射一次。ASC30每日一次口服片(NCT06680440) 和ASC30每月一次皮下注射劑 (NCT06679959)當(dāng)前均在美國開展Ib期用于肥胖癥治療的臨床試驗(yàn)。頂線數(shù)據(jù)預(yù)計(jì)將于2025年第一季度公布。
關(guān)于歌禮制藥有限公司
歌禮是一家在香港證券交易所上市（1672.HK）的創(chuàng)新研發(fā)驅(qū)動型生物科技公司，涵蓋了從新藥研發(fā)至GMP生產(chǎn)的完整價(jià)值鏈。歌禮的管理團(tuán)隊(duì)具備深厚的專業(yè)知識及優(yōu)秀的過往成就，在團(tuán)隊(duì)的帶領(lǐng)下，歌禮快速推進(jìn)藥物管線開發(fā)，聚焦兩大臨床需求尚未滿足的醫(yī)療領(lǐng)域：代謝性疾病和病毒性疾病，并以全球化的視野進(jìn)行布局。歌禮的研發(fā)管線擁有多款在研藥物。
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